Impacto da disglicemia na ativação inflamatória de pacientes com tuberculose

Abstract

Impacto da disglicemia na ativação inflamatória de pacientes com tuberculose A Tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa de relevância global para saúde pública, principalmente em países subdesenvolvidos e em desenvolvimento. É uma das principais causas de morte por patógeno único, atrás apenas do SARS-CoV-2, somando 1.4 milhões de óbitos em 2021 em pessoas não portadoras de HIV e um total de 10.6 milhões de infectados. Inicialmente um patógeno pulmonar, o Mycobacterium tuberculosis (Mtb) pode se disseminar por outros órgãos e tecidos, além de apresentar diferentes níveis de gravidade clínica na dependência da interação entre a resposta imune do hospedeiro e o Mtb, sendo, portanto, uma imunopatogênese, onde a ativação inflamatória crônica do hospedeiro definirá o espectro clínico após o contato com o patógeno, e o dano tecidual determinado pela ativação inflamatória do paciente na tentativa de contenção bacilar. Com trabalhos iniciados ainda no período de iniciação científica, eu e o meu grupo desenvolvemos diversos projetos que visam o melhor entendimento de biomarcadores moleculares associados nesse processo que definirá o espectro da doença em seus portadores. Por tratar-se de imunopatogenia, processos que afetem os mecanismos homeostáticos de ativação inflamatória podem interferir na montagem de uma resposta adequada e capaz de conter a proliferação bacilar. Nesse contexto, ganha destaque o diabetes melitus, doença metabólica crônica com incidência crescente, principalmente em consequência dos maus hábitos de vida e obesidade, com aproximadamente 422 milhões portadores ao redor do mundo e, responsável por cerca de 1.5 milhões de mortes anualmente. Diversos estudos têm avaliado a influência do diabetes na TB, porém o impacto da disglicemia na ativação inflamatória de portadores de TB permanece incerto. Essa tese utiliza dados do RePORT Brasil e Índia, somados a dados públicos do consórcio TANDEM, de pacientes com TB seguidos por 6 meses durante a terapia anti-tubercular. Amostras de fluidos biológicos foram coletadas e analisadas. Os dados utilizados foram previamente coletados e obtidos através da plataforma Luminex e transcriptoma do sangue periférico e dosagem de eicosanoides na urina. Utilizando análises multidimensionais e de inteligência artificial do tipo aprendizado de máquina, encontramos que as condições clínicas TB, DM e TBDM compartilham poucos genes diferencialmente expressos na comparação entre os países do estudo, pacientes com TBDM apresentam maior grau de perturbação molecular, a influência dos genes diferencialmente expressos nas vias biológicas é distinta, não apresentando um mesmo padrão entre os países, exceto as vias de degranulação de neutrófilos, peptídeos antimicrobianos e a via de organização da matriz extracelular, além de identificar a correlação entre níveis de HbA1c e vias biológicas. Além disso, estudamos as alterações multiômicas no contexto TBDM, além de avaliar o impacto de RNA não codificadores no processo. Em conjunto, os manuscritos dessa tese identificam alguns aspectos do impacto da disglicemia na ativação inflamatória de pacientes com TBDM, que poderão futuramente ser utilizados como alvo para estratégias terapêuticas, além de trazer marcadores multi-ômicos que poderão embasar novos estudos mecanísticos na busca de marcadores para definição de prognóstico e evolução da TB em portadores de DM.